My Precious...

No, no se trata del anillo de Gollum, sino de nuestro ADN.

'Nuestro' en el sentido literal.

La empresa 'Life Technologies', liderada por  Jonathan M. Rothberg, anuncia que el secuenciador 'Ion Proton' puede secuenciar el genoma de un individuo en un día y por aproximadamente 750 € (más o menos el precio de un registro de resonancia).

Rothberg es quien estuvo detrás de la secuenciación del ADN de James Watson, pero, en aquella ocasión, el coste fue de un millón de dólares.

Eso sí, para variar, una cosa es tener la información y otra saber interpretarla.

El gigante farmacéutico suizo (Roche) acosa a la empresa de Rothberg, y, también, a una de las más conocidas (Illumina) para hacerse con las patentes que, según se predice, acabarán siendo cruciales para apoyar la llamada medicina personalizada.

Una de las aproximaciones más atractivas se asocia a los tumores. La idea se basa en

analizar el genoma de las células de un tumor y el de células normales del paciente, para poder comparar el espectro de mutaciones e identificar los genes del cáncer, diseñando, seguidamente, drogas que vayan directamente al grano.

El fármaco personalizado reduciría costes, sería menos agresivo y atenuaría los efectos secundarios.

Pero hay sobredosis de información. El número de alternaciones genéticas oscila entre las mil y las cien mil. Encontrar el orden en ese berenjenal será complejo. Pero ¿por qué imposible?

Los tumores son más propios de personas de más edad. El proceso de envejecimiento se asocia a una acumulación de cambios en el genoma del individuo. Algunas pueden ser cancerígenas. Otras inocuas. Hay cambios en los genes que provocan cáncer, los llamados conductores, y otros que no lo tienen, los pasajeros.

El Consorcio Internacional para el Estudio del Genoma, creado en 2008 por once países (España entre ellos) pretende coordinar esfuerzos. Actualmente analizan el mapa genético de 500 pacientes por cada uno de los 50 tipos de cáncer más frecuentes.

¿Y cuando tengamos el mapa qué hacemos?

Quizá pudiéramos servirnos de nano robots para dirigirnos a las células cancerígenas.

Nano robots fabricados con ADN y basados en el funcionamiento de nuestro sistema inmunológico. Esos nano robots se dirigirían a las células dañadas y las reprogramarían para que se autodestruyesen.

Douglas, S M et al. (2012). A Logic-Gated Nanorobot for Targeted Transport of Molecular Payloads. Science 335, 831 (2012); DOI: 10.1126/science.1214081

Las células tumorales se suicidarían (apoptosis) gracias al mensaje transmitido por el nano robot.

Tests Genéticos

No cabe duda de que en los últimos años se han producido sustanciales avances en las aplicaciones derivadas de las investigaciones genéticas. Por lo menos eso parece.

El panorama es tan llamativo que hasta las series de televisión usan muestras genéticas para identificar asesinos y violadores, o para pronosticar el desenlace fatal de la enfermedad del protagonista.

Sin embargo, quizá se haya sido demasiado optimista, olvidándose de que cualquier test, cualquier medida, posee un margen de error.

El caso del riesgo de presentar enfermedades en un futuro nos habla de ese error. Recientemente se ha publicado un informe en los Estados Unidos en el que se revela que si una persona envía muestras de saliva a compañías diferentes que se dedican a valorar el riesgo genético de presentar cáncer o diabetes, los resultados que recibe son distintos.

Los tests ofrecen resultados inconsistentes para el mismo trastorno en casi un 70% de los casos. De hecho, con cierta frecuencia los resultados del pronóstico son conflictivos con la condición médica.

El mismo ADN debería revelar similares resultados si los tests genéticos resultasen fiables. Pero las empresas que ofrecen los tests producen resultados equívocos.

Los avances tecnológicos relacionados con la genética deberían encuadrarse en un capítulo especial porque se encuentran relacionados con nuestra identidad humana. Se le puede comunicar a alguien que posee cierto riesgo genético según las pruebas disponibles, pero también se debe dejar claro que existen un rango de error en el diagnóstico y que, además, ese riesgo puede materializarse o no dependiendo, hasta cierto grado, de las condiciones de vida y de lo que se decida hacer o no hacer.

Los diagnósticos categóricos deberían ser historia.

¿No Tantos Genes?

La llamada ‘caza de genes’ relacionados con la conducta humana está resultando harto complicada. Una de las principales causas de esta coyuntura puede estar en que el efecto de los genes específicos es tan reducido (0.1%) que escapa al escrutinio.

Los intentos más recientes han supuesto el uso de métodos para genotipar ADN, creando grupos de personas situadas en los extremos de la distribución poblacional (por ejemplo, personas de de baja y de alta inteligencia) de modo que se puedan rastrear grandes números de los llamados SNPs (single nucleotide polymorphisms) en muestras de gran tamaño que permitan detectar QTLs (Quantitative Trait Loci) con un escaso efecto. Los resultados disponibles hasta ahora indican efectos que no superan el valor del 0.5%. El siguiente paso ha sido usar hasta medio millón de SNPs para explorar todo el genoma (GWA, genome-wide associations) aunque los valores esperados no superan el 1%.

Quizá la explicación a esta desalentadora situación provenga del uso de un modo de aproximación dudoso. Los GWA poseen, al menos, tres limitaciones.

Primero, es complejo ir más allá de la simple asociación estadística para identificar la base funcional de la conexión entre el genoma y un rasgo humano complejo como la capacidad intelectual.

Segundo, los SNPs relevantes en una población no suelen ser trasferibles a otras poblaciones.

Tercero, las heredabilidades estimadas por la genética cuantitativa no se han visto reflejadas en los estudios GWA.

Es sobre esta tercera limitación sobre la que se está desarrollando una nueva aproximación basada en variantes extrañas, no en lo que es común a la población. Estas variantes se refieren a todos los pares de bases en las que se observan diferencias individuales y que no son variantes de un único nucleótido (single nucleotide variant). Estas variaciones incluyen inserciones-sustracciones (indels), sustituciones de bloques, inversiones en las secuencias de ADN y diferencias en el número de copias (véase la figura). En comparación con las variantes en un único nucleótido, la tecnología para detectar estas variantes estructurales en el genoma humano es demasiado reciente.

En medio de este desalentador panorama, ahora conocemos que un equipo de científicos del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha descubierto dos genes --'Cux1' y 'Cux2' que pueden estar detrás del hecho de que las conexiones neuronales puedan establecerse con distinta eficiencia.

Estos genes regulan, por lo que parece, el proceso de formación de dendritas (las ramificaciones de las neuronas) y de las sinapsis. Tanto la ramificación neuronal como la creación del número adecuado de conexiones entre neuronas parece una clave para “establecer los circuitos neuronales correctos de los que dependen las capacidades intelectuales humanas”.

En este estudio se creó un ratón sin el gen 'Cux2'. El resultado es un sistema sináptico deficitario asociado a problemas de memoria.

Los genes 'Cux1' y 'Cux2' participan en la regulación del número de sinapsis y en la complejidad del árbol de dendritas, sobretodo en las neuronas ubicadas en las capas superficiales de la corteza cerebral.

Quizá el acercamiento sofisticado sea prescindible y, en realidad, pueden no ser necesarios demasiados genes para comprender el funcionamiento básico del sistema sobre el que se asientan las capacidades humanas.

http://www.cell.com/neuron/current

El estudio de la variabilidad humana avanza el conocimiento científico

Esta semana se publica en la revista ‘Nature’ un interesante estudio sobre el impacto de las variaciones genéticas en el funcionamiento de las células. Han participado investigadores españoles del CRG (Centro de Regulación Genómica) de Barcelona.

Esas variaciones del ADN pueden predisponer a determinadas patologías. Comprenderlas permitirá, por tanto, pensar en tratamientos individualizados más eficientes que los usados hasta ahora.

La actividad de los genes en las células de la sangre difiere de una persona a otra. El estudio del ARN mensajero ayuda a comprender la variabilidad entre los individuos. La secuenciación de ARN permite explorar los efectos genéticos en los procesos celulares. La transcripción del ADN en ARN se procesa para producir una proteína.

Las mutaciones genéticas, que pueden ocurrir por diferentes motivos, producen una variación en la abundancia o estructura del ARN mensajero, dando lugar a cambios en el contenido de proteínas de la célula. Naturalmente, este proceso modifica los procesos celulares.

Mediante la llamada "secuenciación de segunda generación" se puede determinar la abundancia y estructura del ARN mensajero. Hasta el momento presente solamente se podían conocer las diferencias individuales en la cantidad de ARN de cada gen en la célula. Pero ahora se posee una mayor resolución para visualizar estos procesos, pudiendo conocer detalladamente las diferencias moleculares del ARN que separan a unos individuos de otros.

EL LEGADO GENÉTICO DE LOS JUDIOS EN ESPAÑA

Un amigo judío, residente en los Estados Unidos, me envío recientemente una noticia sobre la herencia judía en España. Herencia en sentido estricto. Los genes judíos persisten en la península ibérica.

Alrededor del 20% de los varones españoles poseen ascendencia judía, según el artículo publicado en el American Journal of Human Genetics en el que se basaba la noticia de prensa.

En el estudio se revisó el cromosoma Y, exclusivo de los varones. Las mutaciones de este cromosoma se pueden usar para rastrear la ascendencia de los varones. Científicos españoles y británicos analizaron muestras de ADN de 1140 varones de la península ibérica (España y Portugal) así como de las Islas Baleares, comparándoles con judíos de Estambul e Israel.

Los resultados mostraron que las conversiones religiosas y los consiguientes matrimonios entre personas de distintas líneas, tuvieron un significativo impacto en las poblaciones modernas.

Los judíos ya residían en la península ibérica antes de la llegada de los árabes en el siglo VIII, jugando un relevante papel cultural y económico. Los cientos de miles de judíos que presumiblemente fueron expulsados en la época de los reyes católicos, realmente pudieron convertirse y mezclarse con el resto de la población de la península.

El rastro judío iguala al ibérico (vasco) en Asturias, sur de Portugal, Aragón y Baleares.