Connectome-Wide Association

El estudio de la relación del cerebro con factores psicológicos como la inteligencia humana produce verdaderos quebraderos de cabeza. Es complejo encontrar asociaciones sólidas, y, por eso, los científicos se están devanando los sesos.

Uno de los principales problemas es superar la presencia de falsos positivos y de falsos negativos, sin entrar en la cacharrería como un elefante. Es decir, encontrar algún método que vaya más allá de los habituales sistemas de corrección por comparaciones múltiples que arrasan con todo.

En un reciente artículo de Zarrar Shehzad et al. se propone un método multivariado basado en identificar vóxels cuyos patrones de conectividad co-varíen significativamente con una variable fenotípica. En sus análisis usan la capacidad intelectual (CI) como fenotipo y datos de conectividad obtenidos en registros de resonancia funcional en reposo: “elegimos el CI porque es un fenotipo cognitivo robusto con una alta fiabilidad y con una sustancial investigación previa sobre sus correlatos neurales”.

Shehzad, Z. et al (2014). A multivariate distance-based analytic framework for connectome-wide association studies. NeuroImage, 93, 74-94.

En esta aproximación multivariada se valora la contribución simultánea de conjuntos de conexiones a una variable fenotípica, lo que permite reducir sustancialmente el número de comparaciones. Conceptualmente, los procesos psicológicos se apoyan en redes más que en regiones específicas, de modo que la valoración simultánea de conexiones múltiples permitiría apresar con mayor precisión las relaciones de la conectividad con el fenotipo. En concreto, los autores usan la regresión multivariada basada en las matrices de distancia (MDMR).

Aunque en este estudio se usa la conectividad funcional en reposo, también podría usarse la aproximación para estudiar la conectividad estructural. Se valora si los patrones de conectividad para cada nodo (vóxels, áreas cerebrales o unidades de parcelación) del conectoma se relacionan con las diferencias en un determinado fenotipo.

La estrategia requiere calcular un mapa de conectividad para cada nodo del conectoma, y, posteriormente, calcular la semejanza entre los mapas de conectividad de todos los posibles pares de participantes a través de la correlación espacial, lo que produce una matriz de n x n (siendo n el número de participantes). En segundo lugar, se aplica la MDMR en cada nodo para averiguar si la variable de interés se asocia a las distancias entre sujetos, calculando la significación estadística por permutaciones. El producto final es un estadístico para cada nodo que cuantifica la fuerza de la relación entre la medida fenotípica y las variaciones de sus patrones de conectividad a través de los sujetos.

Una de las ventajas de la MDMR es que no requiere (a) tomar decisiones a priori sobre la dimensionalidad de los datos, (b) reducir la resolución de las representaciones del cerebro (p. e. vóxels) para facilitar los cálculos, o (c) elegir regiones de interés para actuar como ‘semillas’ o generar redes.

Los autores ofrecen los códigos usados en sus análisis en la siguiente dirección web:

https://github.com/czarrar/cwas-paper

Usan otros ejemplos, además de la capacidad intelectual, pero nos centramos ahora en ese fenotipo. Usan datos de un repositorio público en el que se consideran 104 casos evaluados con la escala Wechsler abreviada (WASI) con un rango de edad entre 18 y 65 años (media de edad = 40.3). Se dispone de tres registros diferentes de esos casos, aunque solamente usan dos en los análisis.

Los cálculos MDMR se hacen con el programa R, usando el paquete que puede encontrarse en la siguiente dirección:

http://connectir.projects.nitrc.org/

Las fases de análisis son:

1.- Valorar la conectividad funcional para cada sujeto usando correlaciones de Pearson temporales, teniendo en cuenta que los nodos se identifican en todos los individuos. El resultado es una matriz de correlaciones de v x v, donde v es el número de voxels.

2.- Resumir las diferencias individuales en conectividad funcional. Se calcula para cada voxel la distancia entre los patrones de conectividad (la correlación de cada voxel con el resto del cerebro) para cada pareja posible de participantes. El resultado es una matriz de distancias n x n para cada vóxel.

3.- El tercer paso supone calcular el MDMR para averiguar hasta qué punto la variable fenotípica explica las distancias que separan a los participantes según los cálculos de la fase 2. Esto permite averiguar, para cada vóxel, si los patrones de conectividad tienden a ser más semejantes en individuos con fenotipos similares que en individuos con distintos fenotipos. El resultado final es un mapa de regiones cerebrales cuyos patrones de conectividad se asocian a la variable fenotípica.

Los resultados para el CI identifican como significativos aprox. un 15% de los vóxels. El solapamiento entre los resultados para el primer y el segundo registro es de 0.27 (Dice coefficient). Las regiones en las que se aprecia solapamiento se encuentran en la corteza prefrontal ventro-lateral y dorsal, el cingulado anterior y posterior, regiones somatosensoriales, y el lingual gyrus. Estos resultados son un apoyo de la teoría parieto-frontal de la inteligencia (P-FIT). Sin embargo, con menores resoluciones solamente las áreas prefrontales resultaron significativas.

Los prometedores resultados observados con esta aproximación MDMR invitan a estudios de replicación con muestras independientes, usando fenotipos más claros conceptualmente de la capacidad intelectual y empleando registros que permitan valorar conectividad estructural, más estables que los que permite la conectividad funcional en reposo.

En ello estamos.